洪武十五年，朱元璋命傅友德、蓝玉班师回朝，沐英留守滇中。朱元璋此举事实上就是将云南赏赐给了沐英，让他做镇守西南的大明"梁王"。
这里有绝对的私心，绝对的偏心，也有绝对的信任。
沐英在镇守云南期间，文治武功皆是一流。
洪武二十一年，麓川国主思伦发反叛，入侵摩沙勒寨，沐英派遣都督宁正率军将其击败。次年，思伦发再次侵犯定边，军队号称三十万。结果，沐英率军大破对方百象阵，斩首四万多，取得极具震慑力的大胜。
为此，朱元璋特意召回沐英，豪赏黄金二百两、白金五千两、钞五百锭、彩帛百匹，并当着众臣的面摸着沐英的背说："使我高枕无南顾忧者，是你沐英！"
