后来，张献忠被豪格杀害了，他临终之前给李定国留下了遗言："明朝三百年正统，在我手里没灭亡，应该是天意，我死后你们马上归大明，如果不这么做就是不义！" 由此不难看出，张献忠恨透了满清，与满清不共戴天。而李定国对张献忠是忠诚不二的，自然是要完成他的遗愿，于是她便来到了肇庆，成为了南明的重臣。
永历帝朱由崧对李定国十分重视，甚至还亲自迎接他入城。李定国也没有辜负朱由崧的期望，多次带兵打败了清兵，取得了桂林、衡阳之战的胜利，并且成功斩杀了两个清朝的王爷，威震一时，使南明的抗清斗争打开了一个新局面。
不过，此时的南明不过是苟延残喘，根本不是清朝的对手。因此，在公元1661年（永历十五年，顺治十八年）之时，清军吴三桂部十万大军进入缅甸，逼缅王交出永历帝，未果。到了第二年的时候，吴三桂在昆明将永历帝缢杀，南明至此灭亡。李定国闻讯，悲愤成疾，披发徒跣，号诵抢地，两目皆血泪，大哭道："我对不起大明，也对不起皇帝，我该怎么面对天下。
