公元560年，突厥攻击吐谷浑。开始征战西域。最盛之时，甚至联合了波斯，一起攻击白匈奴。其时，突厥东到大兴安岭、辽河，西至咸海中亚河中地区，整个新疆、蒙古和部分中亚和东北地区都是突厥领土。
公元580年，突厥在西域设立小可汗，掌管阿尔泰山以西地区。自此，为突厥分裂埋下伏笔。公元581年，杨坚建隋代周。停止向东突厥纳贡，突厥趁隋建立未稳，从甘肃进攻隋朝。杨坚不得不修建长城抵御，同时，突厥沙钵略可汗继位。此时的突厥掌管西域的小可汗达头可汗拒绝承认沙钵略可汗的宗主地位，于是突厥分裂，发生内战。此时是公元583年。贞观三年（公元629年）唐太宗命李靖为主帅，柴绍、薛万彻为副将，统兵十万，进攻东突厥，大败突厥，颉利可汗逃亡吐谷浑。东突厥自此灭亡，李世民称天可汗。
李世民在东突厥故地设立定襄都督府和云中都督府。麟德元年（公元664年），云中都督府改名单于大都护府，辖境北抵大漠、南至黄河。永徽六年（公元655年），夏五月，唐右屯卫大将军程知节出任葱山道行军大总管，征讨西突厥。西突厥在碎叶城（今吉尔吉斯斯坦托克马克城，是大诗人李白的出生地）将程知节拦下，此战，唐朝未能获得明显战绩。此地是唐朝在西域到达最远的城市，也是西域重镇。显庆二年（公元657年），唐朝以苏定方为帅，再攻西突厥。苏定方联合回鹘一起进攻西突厥，在苏咄城（塔什干）捕获了西突厥首领，西突厥灭亡。
同年，唐朝设立安西都护府（新疆维吾尔自治区库车县）。长安二年（公元702年），唐又设北庭大都护府（新疆吉木萨尔县）。
