半年后，主要高煦跟随父亲朱棣起兵造反，朱棣让长子朱高炽镇守北京老巢，他带上次子朱高煦出征。朱高煦十分勇猛，在白河沟之战，担任先锋，斩杀瞿能父子，名声大振。在东昌之战中，朱棣兵败，心腹大将张玉也战死，眼看陷入绝境，关键时刻，朱高煦率兵赶到，救出朱棣。建文四年，朱棣的大军来到南京浦口，为了激励朱高煦，朱棣说"你好好表现，你哥哥身体不好，你是知道的。"朱高煦大喜，因为这是父亲在暗示自己，将来会把太子之位给自己。朱高煦奋不顾身，一举攻破城门。
靖难之役的结局，并不是"清君侧"，而是改朝换代。朱棣登基，虽然大明朝还在，但他不承认建文帝的皇位，实际上是违背了朱元璋的遗愿。当年朱高煦从舅舅家马棚里逃走，仅仅过了3年时间，他就成了这场战争中的悍将，协助父亲推翻了建文帝，说明徐辉祖当初对他的断言非常正确。
朱棣登基后，徐辉祖不承认朱棣皇位的合法性。一日，朱棣派朱高煦去劝徐辉祖，徐辉祖看到朱高煦后骂道："乱臣贼子，当初没有杀掉你，我终身饮恨！"
