公元305年，陈敏见北方大乱，朝廷无力控制江东，于是起兵占据扬州，又派其弟陈恢起兵攻打武昌，欲图霸江南。于是刘弘任陶侃为鹰扬将军，率军讨伐陈恢。当时随郡内史扈怀嫉妒陶侃的才干，就在刘弘面前挑拨说："陶侃与陈敏有同乡之谊，他如今在大郡任太守，统领强兵，倘若有异心，荆州就失去东大门了。"刘弘回答说："陶侃刚直能干，我相信他，他一定不会这样干。"陶侃听说后，为了表示自己的忠心，就派儿子陶洪和侄子陶臻到刘弘那里做人质。
刘弘见了二人后，对陶侃大为钦佩，直接任他们为参军，并给予赏赐，将他们送回江夏。
刘弘对他俩说："二位贤侄回家吧。你父亲为国家出征上前线，你祖母年事已高，你们应该回去孝敬老人。你父乃大丈夫也，我相信他必不负我！"于是刘弘又加封陶侃为督护，让他率军抗击陈恢。陈恢大败。陶侃又和友军在长岐共同击败陈敏的部将钱端。陶侃治军严肃整齐，凡有缴获，全部分赏士卒，自己绝不贪恋私财。陶侃名声大震。
公元311年，陶侃随大将军王敦又平定了江州刺史华轶之乱。313年，荆湘地区又出现了杜弢的叛乱，陶侃命振威将军周访、广武将军赵诱二将为前锋，侄儿陶舆为左翼，向杜弢发起进攻并将其击败。公元313年，杜弢又围困浔水城。陶侃派部将前去救援，杜弢退守泠口。陶侃判断杜弢必由陆路偷袭武昌，因此迅速率军抄近路连续行军三昼夜，在武昌周围埋伏下来。杜弢果然来攻，陶侃令朱伺率伏兵迎头痛击，大破杜弢，缴获大批辎重，杀伤众多敌兵。陶侃派遣参军向大将军王敦报捷，王敦说："要不是有陶侯，我失去去荆州矣！"。
在平定杜弢之乱时，陶侃还用几句话收复了一员大将。一次，杜弢部下有一猛将王贡来到陶侃跟前，傲慢地要与陶侃单挑，一副气势汹汹的样子。陶侃看此人勇猛，意欲收复，便对他说道，"杜弢是益州的小吏，盗用国库钱财，是个窃国大盗；而且，他父亲死后他都不奔丧，如此不忠不孝之人，该千刀万剐也！你本是好人，岂能随他胡来？你跟他当盗贼还有几天混头？在下敬佩你的英勇，你当听我一言，放下屠刀立地成佛！"王贡开始将脚横架在马背上，一副傲然无礼的样子，听陶侃说罢，立马肃然放下脚来，端坐马上，神色恭顺。陶侃接着道，"将军若能归顺我军，你之过错，既往不咎！"遂截发起誓。王贡见状，于是当即下马归顺降，"承蒙将军不弃，原效犬马之劳！"陶侃在王贡的帮助下，率军攻克长沙，俘获了杜弢的部将高宝、梁堪等，杜弢之乱遂被平定。
