然而，好景不长，秦琼来到瓦岗山的第二年，隋朝大将宇文化及派兵征讨瓦岗山，两军在黎阳一带展开大战，激战一天一夜，血流成河，战斗的结果是瓦岗军大败，李密也在混战中被流矢所伤。秦琼等人拼死血战才保住李密一条性命。之后，秦琼又集合残余部队，发动奇袭，终于勉强击退了宇文化及。
经此一役，瓦岗山元气大伤，然而李密却不让部队休养生息，反而认为这次战役是瓦岗军的胜利，变得骄傲自满起来，每天幻想着登基坐殿，丝毫不体恤前线奋战的战士的疾苦。这一切都令瓦岗山内部的不满越来越多。
偏偏在这时，洛阳军阀王世充对瓦岗山发动了进攻，轻敌加内部不和的瓦岗军轻易就被王世充打败，李密仓皇逃跑投靠了李渊，秦琼则在战乱中被俘虏，不得不暂时投靠了王世充。
王世充为人阴险奸诈，秦琼很看不惯他的为人，不愿与这种小人为伍。趁王世充军队攻打李唐军队的时候，和程咬金一起投奔了李渊，成了秦王李世民的幕僚。
