明代河患无减。洪武七年、八年、十一年、十四年（1374、1375、1378、1381）数决开封、兰阳，杞皆被灾。洪武十七年八月，决开封东月堤，杞县首当其冲，导入睢水不能容，又导入巴河，巴河又决，杞北大灾，后征工塞之。洪武二十四年决阳武黑洋山（黑羊山），主道称"大黄河"，其支称"小黄河"，过兰阳、杞北，这是黄河进入杞境后第二次大改道。洪武二十五年河决，淹开、陈、杞、淮11州县。
永乐二十年十月，决开封，杞境横流数十里。宣德三年（1428）七月决荥阳，分注涡、汴二水，开、陈、杞河皆漫溢。正统十三年五月，河决荥阳孙家渡口，经杏花营、尉氏、通许，东向杞之陡墙（今通许斗厢）又东南行杞之常寨再分二支，南行之一支经苏家所（今苏所）、王堌、沙窝（今沙沃）、雅陵岗、邓圈、咸岗（以下去向失载）；东行之一支过高阳、富家屯（今前、后傅屯）、苏木岗、邢口，经行杞境70余里。上述二支以南，又有一支从通许邸阁流入杞县五岔口，东南行周花坡、左家寨、（地望今佚）、翟陵、兔岗（今吐墨岗），至竹林南入太康马厂，此支经杞20余里。上述3支在杞南并行40余年无人修治，至弘治二年（1489）大河上游北移始断流。这是第三次大改道。成化四年（1468）决于祥符，漫溢泛杞，成化二十年、二十二年两决于杞，水至城下。弘治年后，治河方策改为"北岸筑堤，南岸分流"。弘治二年（1489）河自中牟以上北移，从祥符于家庄分出一支，经兰阳之白家口（今白口）流向杞之秋树营、内黄集（两村于1928年划入民权），经杞20余里，这是第四次改道。嘉靖朝治河改为"归水于一槽，以堤束水，以水攻沙"。
嘉靖二十六年（1547）河决开封西北，其一支从杞南五岔口入境，经荆岗、虎备岗、常营，下入太康合涡入淮，杞南又增一新道，嘉靖三十六年（1557）河移仪封出杞。自金大定二十年（1180）入杞计377年。出杞以后杞之河患皆从境外决入。万历五年（1577）八月、万历十五年七月、万历二十七年六月，三次在刘兽医口决堤（今开封市郊杨桥一带）；万历二十九年九月决祥符槐疙瘩（今开封县军张楼西），万历四十四年六月决祥符陶家店、张家湾、朱家寨，以上数次杞皆被灾。崇祯五年（1632）河溢至杞，平地水深2尺。崇祯十五年六月，明军决朱家寨淹围攻开封之李自成军，九月又决朱家寨、马家口，淹没开封，下溢至杞，致使"尽杞之田，皆成碱卤"。决后无人修治，两年后（1644）之夏，河自复故道，杞始无水，全县千村薜荔，万户萧索，蓬蒿遍野，人口十不存一。
