在准备工作就绪后，杜预先后三次向晋武帝上书，婉转地批评司马炎听信谣言，放弃灭吴大计，实际上是纵敌养患，给敌人喘息的机会；还愤怒地批评了反对派既不顾国家利益，又怕别人立功的阴暗心理和可耻行径；最后指出，由于我们要攻打孙吴的消息已经泄露，孙吴可能要采取对策，那必将给我们灭亡孙吴的战争带来许多新的困难。
当第三次上书到晋武帝面前时，司马炎正与张华两人下围棋，因张华也是主战的，他看了杜预的信后，立即推开棋盘，劝司马炎不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。
虽然还有不少大臣反对灭吴之战，晋武帝也一直优柔寡断，但当杜预的三次上书，将灭吴之战的时机及利害关系阐述的明明白白后，司马炎终于下定了决心，立即发兵攻打孙吴。
在最后的灭吴战争中，杜预被任命为大都督，担任西线总指挥，是灭吴之战统帅之一，他引兵十万出江陵、夜袭乐乡、智取江陵，并安抚民心。在武昌城吴军投降后，杜预反驳胡奋的消极军事政策，约会各路诸将乘胜追击直取建业，为灭吴立下大功。
