建安十一年，周瑜率孙瑜等讨麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人入柴桑，周瑜率军击之，生俘邓龙。
建安十三年春，孙权讨江夏，周瑜为前部大督，打败了盘踞在那里的黄祖。 曹操恐孙权占了先手，在同年九月，大举挥师南下。时刘表病死，刘琮不战而降。刘备力孤，无法与曹操争衡，率众南逃。曹操顺利占领荆州，骄横益甚，扬言要顺流而下，席卷江东。面对这种形势，东吴的谋臣将士各抒己见，以张昭为首的大部分人都认为应该"迎曹"，只有鲁肃等少数人力主"抗曹"，然而不足以扭转局势，鲁肃建议孙权把周瑜从外地召回。
据《三国志·吴书·周瑜鲁肃吕蒙传》记载，周瑜归来，便针对"迎曹"派的观点向孙权指出："不然。操虽托名汉相，其实汉贼也。将军以神武雄才，兼仗父兄之烈，割据江东，地方数千里，兵精足用，英雄乐业，尚当横行天下，为汉家除残去秽。况操自送死，而可迎之耶？请为将军筹之：今使北土已安，操无内忧，能旷日持久，来争疆场，又能与我校胜负于船楫，可乎？今北土既未平安，加马超、韩遂尚在关西，为操后患。且舍鞍马，仗舟揖，与吴越争衡，本非中国所长。又今盛寒，马无藁草。驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。此数四者，用兵之患也，而操皆冒行之。将军擒操，宜在今日。瑜请得精兵三万人，进住夏口，保为将军破之。"孙权当即表示："老贼欲废汉自立久矣，陡忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存，孤与老贼，势不两立。君言当击，甚与孤台，此天以君授孤也。"自从，流芳千古的赤壁之战打响，周瑜也因此一战走上人生巅峰。
