在建安二十一年冬十月，曹操开始治军，打算进攻孙权；到十一月曹操南下行军到谯；到建安二十二年正月已经到达位于居巢（在今安徽桐城）；在同年二月进驻江北郝谿（位于居巢与濡须之间，《三国志辞典》认为在今庐江、无为县内）。与此同时驻守合肥的张辽与徐州刺史臧霸作为先锋，先一步到达前线。但当时的气候非常恶劣，遇到大雨，水势上涨，利于江东的守军。于是曹操只能命令张辽与臧霸暂时撤军。
在进攻孙权的时候，曹操令陈琳以荀彧的名号（奇怪的是这个时候荀彧已经死了）写了一篇檄文，目的是为了招降孙权的部下，瓦解江东集团的抵抗意志。显然檄文的作用并不是十分明显，孙权也做了充分的应对。孙权令吕蒙、蒋钦担任都督依仗濡须坞对抗曹操；令朱然防备濡须坞以及东兴关等险要之处；另外周泰、徐盛等人也参与了这次战役。
作为第一次"濡须之战"时修建的濡须坞，在这一次战争中也发挥了作用。吕蒙在濡须坞布置一万张强弩。当初"界桥之战"中麹义作为袁绍前锋，击溃公孙瓒仅用一千张弩；袁绍胁迫韩馥夺取冀州的时候，韩馥的从事赵浮、程涣率领一万弩手从河内赶回邺城，袁绍的态度是"甚恶之"。可见濡须坞的万张强弩的威力。另外曹操的前锋在还没有扎稳脚跟的时候，吕蒙曾经出兵主动进攻曹操的前锋，获得了胜利。这种防守战术在三国战争史上也屡见不鲜。就以之前的第二次"合肥之战"举例，薛悌、乐进、张辽、李典等人能够以七千人抵抗孙权的十万大军，很大程度上是依托于张辽在孙权立足未稳的小规模的"致师"的成功，极大打击了江东军队的士气，提升己方的信心。吕蒙攻破曹操前锋一事也可以起到这个效果，更利于防守濡须坞。
