在曹丕死后，他仍然鞠躬尽瘁再度辅助魏明帝曹叡，曹休在对吴作战中表现优秀，连斩东吴多名大将，攻城略地无所不能，可谓是后三国的优秀将领，并且升迁大司马，成为曹魏军队的最高统帅。但可惜的是，他虽有着过人的战斗能力，但政治警觉性还是欠缺了一些，在处理人际关系上，曹休表现的一般，而且曹休是一个极其爱惜名声的人，这让他极难度过心劫。
太和二年，东吴的鄱阳太守周鲂使出假降之计，骗得曹休出兵，在石亭发生大战。而曹休立功心切，孤军深入后却惨败，差点全军覆没。此战，大败使得曹休声望大跌，国力财政消耗，曹休自己更是惭愧不已，每日饱受煎熬，从而导致背部生了毒疮，最后毒发而亡。
正是由于两位大将的相继去世，此时曹魏重臣链出现了断层，此时司马懿逐渐伸出了权力的欲望之爪。抵御了诸葛亮的四次北伐，还灭了公孙渊，此后更是夺得了魏国关中兵团的控制权，最终凭借对曹魏军权的影响力，篡夺了曹魏的基业。倘若此二位大将多活几年，或许历史又会发生巨变。
