永乐元年（1402年），或许是出于靖难之役之前对宁王的忌惮，明成祖朱棣将原本威慑建州女真、兀良哈三卫的大宁都司内迁至保定，而遗留下的权利真空，也导致明英宗朱祁镇正统十四年，兀良哈三卫借助明王朝土木堡之变，占据了辽河上游地区。
即便是被称为明君的明宣宗朱瞻基，在他统治内大明王朝的疆域也是一直处于收缩状态。受累于明成祖朱棣的用兵造成的财政负担，宣德二年交趾承宣布政使司被裁撤，明军撤出越南；宣德五年，开平卫内迁，宣德九年，奴儿干都司裁撤，这样的举措配合在对待边疆地区少数民族的羁縻政策，也造成了明朝几乎丧失了在东北地区的控制权。以及他对于瓦剌在蒙古高原的崛起采取坐视不顾，关西七卫采取"以夷制夷"的政策，也终于导致瓦剌强大起来。
正统三年，有着"黄河百害，唯富一套""塞外江南"之称的河套地区沦为瓦剌之手，而正统十四年的土木堡之变，明王朝精锐损失殆尽，关西七卫也倒向瓦剌。好在，不久瓦剌内乱，哈密复归，但即便如此吐鲁番汗国的强大，也让关西七卫不得不迁书求救，但大明王朝此时能够做的也只是书面谴责。弘治八年，大明第一次也是最后一次、唯一一次出兵哈密，打败了吐鲁番的犯边之举，但撤出之后仅仅18年，1513年，哈密卫为吐鲁番汗国占据，关西七卫之地沦陷。及至嘉靖七年（1528年），嘉峪关以西全部沦为吐鲁番汗国之手。
