但在诸葛亮同意出山后，优柔寡断的刘备一开始就与既定方针背道而驰，他在汉室宗亲刘表（142-208年）三让荆州时错失了占据荆州的最佳时机，虽然后来利用"赤壁之战"夺占了荆州，但从此埋下了与东吴的孙权（182-252年）之间基于荆州地区领土纷争的持久矛盾，并最终在公元220年把关羽推进火坑，不仅丧失了荆州，也让关羽后败走麦城后被孙权俘获并杀害。
荆州的丧失使刘备和诸葛亮在隆中时就确定的从益州和荆州分两路北定中原的理想计划成为泡影，也就是基于弥补这一既定方针的残缺，公元221年，刘备兴举国之兵讨伐孙权。当然了，刘备不顾一切地伐吴的原因也有替关羽报仇的成分，但更重要的还是为了夺回荆州，以让蜀汉政权重新回到他"三顾茅庐"时与诸葛亮既定的北定中原的基本方针的轨道。
遗憾的是，"夷陵之战"让刘备所帅的军队几乎全军覆没，而其本人也在公元223年病逝于白帝城。从此，诸葛亮要想实现"克复中原、匡扶汉室"的奋斗目标，就只有从益州北伐这一条路了，而当诸葛亮在益州闻知刘备遭遇"夷陵之战"的惨败后就曾感叹道，"蜀汉大势已去矣！"言下之意，诸葛亮在事后的五次北伐都是"行不可为之的事"，但碍于刘备对自己的知遇之恩和自己对刘备的忠诚以及为了实现个人抱负，诸葛亮不得不硬着头皮不顾益州百姓的生计而连连发动战争。
