陈霸先去世的消息传出之后，天下骚动，地方土著豪强闻风起兵、据守州郡；北齐乘机南下，试图一战而陷建康；北周试图"护送"陈昌回陈登基，以遥控江南。此时的局势，可谓外患内忧并起，让人无从下手。不过，当时所有的事件都围绕着王琳之乱兴起。
王琳本是梁朝湘州刺史，江陵陷落后，长江中游的萧梁残余势力推他为盟主，王琳就以此为资本和南陈对立。他拥立梁元帝的七岁孙萧庄为主，勾结北周和北齐，企图顺流而下，攻入建康。北齐也派遣万人配合王琳，濒临江北。面对大军来犯，陈蒨派遣太尉侯瑱征讨，侯瑱在芜湖一带击溃了王琳和北齐的军队，形势稍微得以缓解。王琳兵败，逃入北齐。而北周在王琳叛乱之际，乘机出兵占据了湘州。陈蒨采取了封锁政策，使得北周军队遭遇饥饿，落荒而逃。
陈蒨
通过以上的几次战役，陈蒨收复了荆州之地，南朝初步稳固。560年，北周为了引起南陈内乱，于是将陈昌放回，陈蒨认为他为湘州刺史，封衡阳王。不久，陈蒨就阴谋将之溺死于江中，宣称陈昌渡江时遭遇不测，船坏被淹死。随后又平定了临川周迪、豫章熊昙朗、东阳留异、建安陈宝应之乱，广州刺史欧阳颅、桂州刺史淳于量又先后归附，长江以南地区总算全部归于南陈。
