李异的命是保住了，而且也因此升职。不过这个心存歹念的李异并没有因此安稳下来。他知道刘璋的好景不长，又把目光投向了正在崛起的刘备。同样是汉室后人，刘备和刘璋的眼光不同，这李异已经察觉到了。在刘备等人想要占据益州时，刘璋岂敢把自己的祖宗基业丢开。可是日防夜防，却不知这李异才是最应该斩杀的内贼。李异投降于刘备，大军才围困了刘璋，使得最后不得不交出益州。而李异追随刘备后，又开始左顾右盼了。
可是善良的刘备，并没有察觉身边会存在这样的鼠辈。还把边境的几个县城交给了李异。当东吴来犯时，李异再次投降。以至于吴军占据了官道，让刘备的大军无法驰援关羽，不仅丢了荆州，更让关羽葬身于敌军之手。刘备可以说是对李异恨之入骨了。后来夷陵之战，刘备惨败，这李异因为熟悉路线，居然自请去追杀刘备，害得刘备仓皇而逃，差点被这李异所害，可见此人有多么可恶。
