抗战初期，琼崖纵队和岛上国民党军配合得很密切，但是国民党军畏惧琼崖纵队的发展，开始不断地进行摩擦，攻击琼崖纵队。1941年6月，国民党军的两个保安团对琼崖特务所在的琼文根据地发动进攻，琼崖特务在转移的过程中，丢失了电台收发机。此后，琼崖纵队丧失了和中央的电讯联系，真正成为了一支孤悬海岛的部队。
整个抗日战争期间，冯白驹领导琼崖纵队和日伪军作战2200余次，击毙日伪军3500余人，击伤日伪军1900人，俘虏日伪军350人，策反伪军起义反正300余人，缴获大批武器弹药。但是琼崖纵队也损失惨重，牺牲5600余人。1945年8月，琼崖纵队的总兵力为5000余人。
解放战争爆发后，国民党军投入韩练成第46军的三个师和保安部队共三万多人围剿琼崖纵队。第46军是桂系部队，军长韩练成是地下党员，所以在此期间，琼崖纵队并没有受到太大的损失。1946年11月，第46军被调到华东战场，岛上的兵力只剩下一些保安团，总兵力只有1.5万人，加上地方武装，约有2.5万人。冯白驹继续领导琼崖纵队和国民党军进行斗争，并在岛上发展革命群众，扩大根据地的范围。到1948年末，琼崖纵队已经发展到了两万人的规模，控制了海南岛五分之四的面积，革命群众150人。
