西晋咸宁四年冬，杜预接任都督荆州军事，这时候的他发现了东吴政权的不同之处，遂准备开始对东吴的讨伐计划，他通过对东吴的不断观察，杜预发现此时的东吴不堪一击，是打败东吴的最好时机，于是上书司马炎，陈述利害关系，可惜司马炎优柔寡断，一时拿不定主意，毕竟当时的东吴无论是世家大族还是百姓，还都是支持孙家的，而且这个时候的孙家已经掌管江东数十年时间了，因此朝中大臣也大都反对进攻东吴，就在这时，荆州前线晋军主帅羊祜突然病重，司马炎有些后悔，想让羊祜带病出征，但羊祜很快就去世了，临终前，羊祜向司马炎举荐由杜预接替自己，认为他完全可以担此重任，晋武帝司马炎经过慎重考虑后，决定由杜预任主帅，率领20万大军讨伐东吴，公元279年，杜预开始准备讨伐东吴，他决定兵分六路，水陆并进，最东边的军队由琅琊王司马伷率领，其次则由安东将军王浑率军，然后还有豫州刺史王戎带着中路军，平南将军胡奋为南路。
经过近一年的时间进行准备后，公元280年，杜预下达了总攻令，晋军一路锐不可当，势如破竹，吴军节节败退，灭吴之战的爆发成为了司马炎一统天下的重要战役，假如没有此战，恐怕司马炎根本不可能一统天下，灭吴之战中，杜预是最大的功臣，这次战争也显示了其卓越的军事指挥才能，西晋灭吴、统一全国后，杜预因功受封当阳县侯，随后他镇守襄阳，期间，他反对天下安定了就要废弃军备的观点，任职期间，他始终没有放松对士兵的训练，在镇守荆州期间，他兴修水利，在整修前代河渠的基础上，引滍水、淯水两江之水入田，使一万余顷农田受益，为了使屯田和普通民田均能得到灌溉，他又把水渠按照地段标上界石，又开凿了从仰口到巴陵的运河一万余里，使夏水和沅、湘两水直接沟通，既解决了长江的排洪问题，又改善了荆州南北间的漕运，杜预的政绩，受到了当地人民的赞扬，被当地百姓称为"杜父"。
太康五年（285年）十二月，杜预被调到朝廷担任司隶校尉，途中行至邓县，突然病故，终年六十三岁，司马炎甚为哀悼，追赠其为征南大将军、开府仪同三司，谥号成侯，杜预出身官宦世家，与一些纨绔子弟不同，他从小就饱读诗书，对经济、政治、历法、法律、数学、史学和工程等学科都有深入研究，被当时的人称为"杜武库"，在他死后，根据他的政绩，他不仅进入了武庙，同时也进入了文庙，他也成了历史上唯一一位同时进入两庙的人。
