公元1621年，后金天命汗努尔哈赤攻破辽阳，再任辽东经略。与广宁巡抚王化贞不和，终致兵败溃退，广宁失守。沦为囚犯的他又不幸陷入党争，以前虽为楚党，但与东林党关系密切，且与东林六君子也关系匪浅。并传言有杨涟弹劾阉党的奏疏就出自熊廷弼之手。
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由于和魏忠贤党羽交恶，被朱由校下令所斩，将他的首级在北方的九处军镇辗转示众。后来，御史梁梦环说廷弼侵盗军费十七万两。御史刘徽说熊廷弼家产值百万两银子，应该没收了充作军费。魏忠贤便矫诏命令严加追赃，熊廷弼家全部资财不够，连亲戚、本家都被查抄。熊廷弼的家人在备受欺辱之下，最终纷纷选择自杀。
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