洪武九年（1376），沐英出任邓愈的副将，随他出征吐蕃。明军凯旋而归，但邓愈却在班师途中病死，沐英则因功封西平侯。两年后，沐英当任征西将军，俘洮州十八族头领。洪武十三年（1380年），沐英奉命北伐残元，大获全胜。次年，沐英迎来了他人生中最辉煌的时刻--出征云南。朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副，三人率大军三十万征讨云南。
云南地处我国西南边陲，与东南亚多国接壤。当时的云南非常特殊，因为当地除了强大的残元势力，还有少数民族的叛乱。好在征南的三位将领都是当世名将，两年之后云南就基本被平定了。于是朱元璋调回傅友德、蓝玉，只留沐英独自镇守云南。叛乱势力以为沐英稚嫩，便趁机叛乱，人数最多时号称30万！殊不知时年39岁的沐英，已经打了20年仗了。在能征善战的沐英面前，叛乱很快被平定。
为了巩固和发展云南，沐英先是大力发展农业，甚至还吸引外省人来云南开荒。此举解决了云南的粮食问题，也让云南初步实现了安定。随后，沐英又鼓励商业，极大的增加了云南的财政收入。沐英也深知教育的重要性，所以他大力增设府、州、县学，数量多达几十所！沐英对学生的待遇非常好，不仅每月送吃的喝的，逢年过节还送新衣服。为了做个榜样，他自己也"居常读书不释卷，暇则延诸儒生讲说经史"。
看到云南在沐英的治理治下得到了太平，朱元璋高兴的说："使我高枕无南顾忧者，汝英也。"只可惜洪武二十五年（1392），朱元璋便"白发人送黑发人"了，年仅48岁的沐英病逝。沐英去世后，他的后代一直为大明朝镇守着云南。
