明王朝建立以后，沐英初任镇国将军、大都督府佥事，因表现优秀迁大都督府同知。
大都督府是明朝军事中枢机构，对于新生政权来说，初期的政务军务既繁琐又杂乱，但是，沐英却没有任何退怯。他的头脑灵活，思路清晰，处理起来有如神助，将各项事务都安排得井井有条。沐英在朝堂之中，可以独当一面，这让曾经的养父养母备感欣慰。
洪武九年，沐英多次平定大明边境如吐蕃、青藏、北元等地，战功赫赫，一时无两。洪武十四年，朱元璋为了锻炼和栽培沐英，派他跟随傅友德前往云南征讨元朝的残留势力。两年之后，云南刚刚平定，征南将军傅友德便被召回，而沐英则被留在了云南。
沐英驻守云南期间，平定地方动乱、安抚夷越百姓、大力发展教育，推动生产，使得当地风气逐渐变好。明太祖朱元璋知道之后对沐英大加赞赏，并对他的评价颇高。洪武二十五年，大明太子朱标去世。沐英接到这个消息之后，伤心至极，竟然口吐鲜血，一病不起，最后，病逝于云南。
