当然他最为出名的并不仅仅是这些微不足道之事，说起他就不得不提起那件陈年旧事了，那就是声名赫赫的"黄巾大起义"。当时由于事发突然，事态又极其的不稳定，再加之朝廷的有能力之士又少之甚少，于是皇帝便下令寻找天下的有为之士前来共计国之重事，用来救国家于水火之中，从叛乱纠纷的泥淖中彻底拉出来。就在这时皇甫嵩已经将北方局势安定的差不多了，也可以做更加有意义及挑战的事了。于是在皇帝诏书刚下达各郡，他便安排好一切事物，快马加鞭的赶到皇城下，刚好被皇帝赏识，担任军中将士，亲率一支仅有一万多人的队伍前往叛乱之地奋勇杀敌。
尽管在刚开始战况很是不妙，但是通过皇甫嵩的精锐领兵，及相应的转换战术，在那次与曹军的正面交战之中，替汉王室迎来了巨大转机，最后大胜，于是战后的皇甫嵩也因此一战成名，被皇帝封为朝中骨干悍将。而在后来的战事中，尽管汉军几次都兵败，但是在危机时刻，皇甫嵩表现出了作为名将之后的过敢担当与智谋，提出一个相当有影响力的军事作战战略，即战事的好与坏，不在于士兵的多或少，而最为关键的便是在战场中随机应变之力。于是在他的带领下，将黄巾叛乱彻底压制，无非是由于他所带之兵的勇敢果断。皇甫嵩也因此在历史纸卷上留下了浓墨重彩、难以消散的一笔。
