1673年，康熙下令撤销三藩，吴三桂联合耿精忠打出"兴明讨虏"的旗号，起兵反清，尚可喜誓死效忠清朝，以自己的兵力牵制吴、耿联军，为清朝平叛争取了有利条件和时间。1675年，康熙下旨封尚可喜为平南亲王，此时的广东受到多方面攻击，已经岌岌可危。次年，尚可喜的儿子尚之信发兵围困尚可喜的住宅，夺其兵权，响应吴三桂反清，尚可喜上吊未遂，八个月后抑郁而终。
弥留之际，尚可喜称自己"受三朝隆恩，时势至此，不能杀贼，死有余辜！"还穿戴好皇太极赐给他的冠服，说死后返殡海城，"仍事先帝（皇太极）"，可见尚可喜对清朝的忠心耿耿，浑然忘了家仇国恨，堪称认贼作父到极致。
