黄龙死后，沈世魁接手总兵之职，因为尚可喜镇压皮岛兵变而使他的权利受到削弱，所以沈对尚可喜十分痛恨，欲杀之而后快，1633年10月，沈世魁想将尚可喜骗到皮岛杀害，被尚可喜的部下得知，尚可喜逃过一劫，经此一事，尚可喜有了叛明的打算，开始暗中派人与清军接洽。
1634年正月，尚可喜劫掠万余人，率领部下叛明投清。皇太极十分高兴，封他为总兵官，后又加封为智顺王，清军入关后，尚可喜改封为平南王，受命进军广东。1650年，尚可喜率军围困广州，南明两广总督杜永和拒不投降，誓死反抗。尚可喜围困广州长达10月才最终攻下城池。
为泄抵抗之愤，尚可喜命令部下大肆屠杀城中居民，将广州城约40多万人口屠杀了将近五分之一，死难民众数目达到了骇人听闻的8万左右。
随后尚可喜进驻广州，平定南明残余势力李定国，击败叛将郝尚久，为清朝在广东一带的稳固统治出力甚巨。
