解缙曾因直言进谏导致仕途受阻，但这些挫折并没有抹去他爱憎分明的个性。在永乐朝为官期间，解缙依然像从前那样只要看到朝政上有什么弊端就向皇帝提出，不像许多大臣那样瞻前顾后，畏首畏尾。朱高炽被册封为太子后，朱棣对他的表现并不是很满意，因此他在有意无意间不断抬高朱高煦的地位，给予他的待遇远超过一个亲王应该获得的标准。解缙认为这种做法非常不妥，于是劝阻朱棣说："启争也，不可。"但他却万万没想到，朱棣将对太子的不满全发泄到了解缙身上，并斥责他离间骨肉。自此，解缙开始不招朱棣的待见，仕途上也遭遇"滑铁卢"，被贬至交趾（今越南），命督饷化州。
永乐八年（1410年），解缙入京奏事。当时朱棣正在北征途中，尚未返回南京。解缙只好先将事情禀报给太子。可是非常痛恨解缙的朱高煦却借此事大做文章，指责解缙无人臣礼，并暗示太子有意搞小集团。朱棣也有意打压一下太子，于是便拿解缙开刀，将他打入诏狱。其实解缙本身并没有什么过错，但却是成为了这场储位之争的牺牲品。
永乐十三年（1415年），锦衣卫都指挥佥事纪纲上囚籍，朱棣见到解缙姓名问："缙犹在耶？"（解缙怎么还活着？）纪纲领会圣意，回到锦衣卫诏狱中将解缙用酒灌醉，然后拖入雪地中活活冻死，时年四十七岁。
解缙的结局正如他自己在一首诗中所写道的那样："可怜新息犹遗庙，铜鼓荒凉草棘中。"
