朱元璋死后，皇位传给了皇太孙朱允炆，即建文皇帝。建文四年（1402年），赋闲在家的解缙重新被朝廷起用，任翰林待诏。不过还没等解缙正式开始工作，大明王朝却江山易主，朱元璋第四子、燕王朱棣起兵造反并从建文帝手中夺走了皇位。这番变故改变了许多大臣的命运，但对解缙来说却是好处大于坏处。因为他刚刚被起用，与建文帝的关系不深。所以当朱棣成为皇帝后，作为前朝旧臣的解缙反而因此得到晋升，成为翰林侍读。
永乐元年（1403年），朱棣决心修一部巨著彰显国威，造福万代。于是任命博学多才的解缙主持编纂工作。此书便是历史上大名鼎鼎的《永乐大典》。
解缙无论是为官还是为人，都有很好的口碑。曾与他一起共事过的杨士奇对解缙的评价是："平生重义轻利，遇人忧患疾苦，辄隐于心，尽意为之。"
永乐二年（1404年），解缙晋升为翰林学士兼右春坊大学士，即内阁首辅。此时的解缙已经是朱棣的心腹大臣了，朱棣非常欣赏解缙的才华，在许多事情上都询问解缙的意见，其中最重要的一次君臣对话就是磋商立太子之事。
