他觉得时机已到，便以水师出行的理由巡察黄杨山，并击败了张士信的水军，俘虏了千户49人后。那时的张士信正在攻打长兴，汤和直接率人包围张士信，而城内守军也看到了机会，与汤和夹击张士信，直接大败敌军，俘虏了八千余人。更是在之后连破十七寨，攻克永新捉拿周安，并将他献给朱元璋，更不要说之后还随着大军讨伐张士诚。
这也让朱元璋在称吴王以后，便封汤和为左御史大夫兼太子谕德，在1367年的他被任命征南将军，被派去征讨方国珍，汤和也没有辜负朱元璋的期望，在战斗后没有多久，就将方国珍逼入海中，俘虏了敌人两员大将，二十五艘海船，更是杀敌无数。这一仗之后，直接招安了方国珍，方国珍手下二万四千人，海船四百多艘都加入了汤和的部队中，也让汤和平定了属城。
但是即使他战功赫赫，但是为人的态度也非常谦和，在1388年的时候，年事已高的朱元璋，想拿掉手下的兵权，而看出端倪的他，主动找到了朱元璋，交出了自己的兵权，这也让朱元璋大为高兴，便在中都凤阳给汤和修建府第。但是那时倭寇经常骚扰沿海一带，这也让朱元璋再次找到了汤和，对他说："你虽已年迈，再请你替朕一行吧！"汤和领命前往，决定在江浙沿海一带筑城59座。
