后来，刘邦想废掉刘盈，改立刘如意为太子。闹得最凶的时候，刘邦不顾众人反对，几乎下旨尘埃落定时，周昌蹦出来，面红脖子粗跟刘邦争辩。可是周昌口吃，表达不清，情急之下他磕磕巴巴地说：我期……期……知道这样做是不行的。陛下你如果废掉太子，我期……期……坚决不能接受您的诏令！
因为这件事，吕雉感动得对周昌行跪谢大礼。
刘邦临终前，选择周昌给赵王刘如意当国相，无疑是个非常妙的一步棋。一来周昌性格刚烈，如果吕雉想谋害刘如意，想通过周昌这一关很难。二来周昌还是吕雉的恩人，吕雉又不能拿他开刀。三来周昌原任御史大夫，又是开国功臣，影响力大。
事实上，这个安排起了一定作用，吕雉几次征刘如意进京，都被周昌阻拦，把吕老太气得脸发紫。
后来吕老太耍了个阴谋，令周昌进京汇报工作，又趁周昌不在邯郸，下旨令刘如意进京。这个时间差，轻松将刘如意隔离在保护神的双臂之外。
