玄武门之变爆发时薛万彻带着太子府里的人与李世民的人在玄武门激战。当时李建成已经被李世民所杀，薛万彻便引军攻打李世民的大本营秦王府。李世民的部将得知薛万彻攻打秦王府都十分恐惧，情急之下李世民让人割下了李建成的首级向薛万彻的军队出示。太子府里的人一看李建成已经被杀顿时散去，薛万彻只得带着几十个亲随逃进了终南山。
建成被诛，万彻率宫兵战于玄武门，鼓噪欲入秦府，将士大惧。及枭建成首示之，万彻与数十骑亡于终南山。太宗累遣使谕意，万彻释仗而来。太宗以其忠于所事，不之罪也。《旧唐书 卷六十九 薛万彻传》
李世民素知薛万彻是个猛将，所以在薛万彻逃走后屡次派人去召薛万彻回朝。后来薛万彻入朝向李世民请罪，李世民不仅没加罪于他还让他担任平阳公主的夫婿柴绍的副将征讨依附突厥的军阀梁师都。在征讨梁师都时薛万彻陷阵杀敌表现出众，他和兄长薛万均大破突厥派来援救梁师都的援军为唐军攻灭梁师都立下了大功。
薛万彻打仗十分勇猛常常作为唐军先锋破敌。李靖征讨吐谷浑的时候曾向朝廷请求让薛万彻一同随行，有一次薛万彻带着一百余骑兵遭遇数千吐谷浑骑兵。薛万彻单骑突入吐谷浑的骑兵阵中吐谷浑的骑兵竟然没人敢阻挡他，于是薛万彻便勒马回到本部对部下说道："这些贼兵不足为虑"！唐军受到薛万彻的鼓舞纷纷策马冲向吐谷浑的骑兵阵中去，这一战唐军所向无前斩杀数千名吐谷浑士兵，薛万彻更是勇冠三军。
