征和二年（前91年），"巫蛊之祸"爆发，先是卫子夫的大姐卫君孺、姐夫公孙贺一家因遭诬陷被灭族，由于查办此案的奸臣江充跟太子不和，所以紧接着刘据便成为诬陷、打击的对象。由于此时汉武帝深居甘泉宫，而负责外界与皇帝沟通事务的正是江充及其党羽，所以刘据在无法向父皇申诉冤情的情况下，便听从老师石德的建议，决定铤而走险，举兵诛杀江充等一干奸佞之徒。
刘据主意既定，便向母亲求助，而卫子夫出于对江充的愤恨，便同意他调用皇后的中厩车架，并使用长乐宫卫队和武库兵器。得到母亲支持的刘据，很快便击杀江充，但后者的党羽中有人逃脱，并在汉武帝面前诬告太子谋反。汉武帝闻讯后大惊，急忙派丞相刘屈氂率军"平叛"，最终击败刘据，并迫使他在逃亡途中自杀，时在当年七月。
汉武帝遣使斥责卫子夫，迫使她自杀
平定太子刘据的"叛乱"后，汉武帝即刻派宗正刘长乐、执金吾刘敢谴责卫子夫，并收回她的皇后玺绶。卫子夫恐惧交加，又无法向汉武帝解释自己这样做的目的，于是在宫中自缢身亡（"诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收皇后玺绶，自杀。"见《汉书·卷九十七上》），时在征和二年（前92年）七月。一代贤后最终落得如此结局，实在是令人唏嘘。
