1862年(同治元年),在陕西的回民趁太平天国和捻军进入陕西的机会发动叛乱。其初期的主要首领有赫明堂、马生彦、马振和、白彦虎等。同时在宁夏也爆发了大面积的回民暴动,其主要首领有马兆元和马化龙。由于捻军、回军以及当地汉族起义军的活动,陕甘局势几近糜烂,而总督杨岳斌不能有效控制局势。这种情况下,清廷于1866年9月谕令左宗棠前赴陕甘。 万里长城最西端的嘉峪关关城,中国甘肃省,1875年。
1867年(同治六年),左宗棠以钦差大臣身份督统军队(陕甘总督由穆图善署理),屡次击败捻军,但因回乱牵制、捻军机动灵活等因素而难以彻底取胜;延川、绥德还多次被回民军攻破。 是年末,捻军由陕入晋,继而入河南、直隶,京师震动。左宗棠与李鸿章、李鹤年、官文皆受革职处分。左率军追击,并且建言献策,最终于1868年(同治七年)协助李鸿章剿灭了西捻军。左宗棠在入京觐见时指出平定陕甘仍需五年时间。