最终，张献忠跳出重围，杀出四川，一路向东，用计袭占襄阳、杀死襄王。这样的结果对杨嗣昌的打击是致命的。杨嗣昌又惊又怕，上疏请死。
杨嗣昌赶到沙市时，又一记沉重的打击袭来：洛阳被李自成攻陷，福王被杀。
杨嗣昌太了解崇祯皇帝了，从杨镐到熊廷弼、王化贞、袁崇焕，因为丧师失地而被杀的高官数量不少，自己身为剿匪总指挥，两位藩王却相继死在农民军手中，虽然不能就此宣告剿匪彻底失败，却是不可饶恕的大错。
杨嗣昌忧惧交加，开始绝食。临死前几天，属下官员见到他"重裘拥炉，手颤"，但思路与语言极为清晰。几天之后的三月初一，杨嗣昌死去，时年五十四岁。
关于杨嗣昌的死因，他儿子的说法是因病而亡，而其他消息来源却说他是自杀。
