随后，朱元璋派邓愈跟随徐达和常遇春征战四方，邓愈愈发英勇，身上受伤百余处，虽然年轻有为，但从不骄奢。朱元璋和陈友谅大战之前，洪都非常重要，洪都即现在的南昌，四通八达，是必争之地。邓愈攻下洪都，但没守住，随后朱元璋派徐达又一次收复洪都。接下来发生了关键的"洪都之战"，朱元璋派亲侄子朱文正去守洪都，并且让邓愈协助朱文正，再次去洪都。这次邓愈不辱使命，面对陈友谅60万大军如蝗虫般的来袭，邓愈协助朱文正死守了85天（朱元璋给他们的任务是守80天），为朱元璋争取了决战的准备时间，功不可没。
明朝建立后，邓愈随徐达北伐，担任先锋。洪武三年，朱元璋封邓愈为卫国公，位列开国六公爵之一。有人说，开国六公爵，除了常茂（常遇春之子）之外，邓愈的名气最低，封邓愈为公爵，完全是朱元璋喜欢邓愈，他的功劳实际上远不如徐达、冯胜、李文忠等人，但朱元璋念及邓愈早年的雪中送炭，特地封他为公爵的。
邓愈死于洪武十年，当时邓愈远征吐蕃，大胜而归。但在班师回朝的路上病逝。朱元璋大哭，亲自出城迎接邓愈的灵柩，然后追封邓愈为宁河王，配享太庙。朱元璋原本希望把邓愈留给太子朱标将来使用，可惜邓愈英年早逝，让人叹息。
