为了制止汉朝对西域的屯田进军，收缩的匈奴也以屯田-驻军的方式控制西域绿洲，在楼兰、车师、龟兹等地展开争夺，这一过程到公元前60年，汉朝建立西域都护府，匈奴虽不时勾结西域小国反对汉朝，但是已经难以形成气候；与此同时，匈奴分裂，一度出现五单于并立的局面。最后，汉朝扶持呼韩邪单于对抗郅支单于。郅支单于率部西迁，希望在葱岭外的中亚地区重新称霸，与汉朝对抗。
屯田汉军留下的居延汉简
汉朝也相应地将战争延伸至中亚的康居，在公元前36年，塔拉斯河畔的郅支城之战中，汉朝和西域联军攻破郅支城，成功地斩首郅支单于，"犯强汉者，虽远必诛"就是这一战后留下的名言。西汉对匈奴的北伐和西征，才获得了阶段性的胜利。而网络上盛传的"罗马军团残部来到中国甘肃"属于网络谣言，已经被2007年发表于《人类遗传学杂志》的一篇论文证伪。
