巨毋霸参与的唯一一场战争，就是昆阳之战。
这一战发生在新朝末年，当时绿林军占据昆阳城。王莽调集40多万大军，以大司空王邑为统帅，围攻不到2万人的刘秀所在的绿林军。新朝军队不但人数众多，而且士气高涨，"选练武韂，招募猛士，旌旗辎重，千里不绝"。巨毋霸就在这支大军中。
面对强敌，刘秀等人没有放弃，决定和新朝军队殊死一搏。就在即将被新军合围之际，刘秀率13骑成功突围，前往郾城和定陵搬取救兵。
刘秀带着1万精兵回援昆阳，伺机直扑王邑的中军大营。王邑自恃兵多将广，军中又不乏巨毋霸等能人异士，对刘秀的区区万人，根本没放在心上。亲自带领新朝军队，迎战刘秀。
没想到，刘秀身先士卒，一马当先，一连斩杀了数十名新军士兵，大大激发了绿林军的士气。纵然新军有巨毋霸等人，放出了驯养的虎豹犀象等野兽，但仍然挡不住绿林军的进攻，王邑大败而逃。
