公元前109年，李广利领6千羽林军，发各郡国囚徒恶少年共2万人开始了远征大宛的战争，由于出发前正值秋收，关东发生罕见的大蝗灾。集结到敦煌的大军没有充足的给养就踏上了征程。李广利率兵到达大宛边界的时候，已经是初冬时节。由于水土不服，粮食缺乏，一路跋涉大漠荒滩，饿死、病死、被沙漠吞没的不计其数，2万大军损失了一大半，马匹也伤亡殆尽。第一次征讨大宛并没有取得预想的效果。在大宛军队的反击下，汉军往东方溃败，大宛骑兵一路追杀，汉军尸横遍野。最后只余李广利等几百人逃回了敦煌。
汉武帝闻报后，大怒，他再令桑弘羊负责军需，调集20万军队出征西域，同时，调用10万匹军马，10万头牛和骆驼运输物资，还有50万只羊作为随军的肉食运往敦煌。这次战争，汉军虽然取得了胜利，但也损失惨重，从敦煌出军时，李广利大军一共6万人（不包括私自随军出征的）、战马3万匹，返回玉门关时，仅剩万余人，战马仅千匹。汉代学术大师刘向如此评价："贰师将军损五万之师，靡亿万之费，经四年之劳，而仅获骏马三十匹，虽斩宛王毋鼓（寡）之首，犹不足以复费。"李广利归国后，汉武帝特别高兴，大宴群臣，封李广利为海西侯。
但事情到此还没有结束，汉武帝征和三年，匈奴入侵五原、酒泉，掠杀边民。汉武帝大概嫌李广利上次的功劳还不够大，便命并没有什么军事才能的他出击匈奴。李广利率领7万大军从五原出发，向匈奴挺进。正在这时，京城长安发生了巫蛊之祸，李广利的家人也被牵扯了进去，李广利的妻儿们都被逮捕囚禁。刚开始他并没有想到投降匈奴，而是想立功赎罪，但是遭到军事挫败后，李广利斗志完全丧失，投降匈奴。7万汉家儿郎就这样全部葬送在李广利手中，加上前两次远征大宛，李广利一人前后共葬送了不下10万士兵的性命。李广利投降后，不久被杀。李延年及弟弟李季，也因此被汉武帝全都处死。
