对此,窦宪深感恐惧，正好当时亲汉的南匈奴请求汉朝出兵攻打北匈奴，窦宪为赎死罪,请命让自己带兵。窦太后听后欣然同意，当即封其为车骑将军，带领带着十二郡骑士北上出征匈奴。话说窦宪虽然性情不好，但确实是个打仗的良才。
窦宪率领大军进攻北匈奴，所到之处，敌军无不落败，军队溃散。最终窦宪与北单于在稽落山（今蒙古境内杭爱山）进行最后一战，以北匈奴军队落败，北单于逃走作为结局，窦宪班师回朝。此次战争之中，窦宪、耿秉遂登燕然山，去塞三千余里，刻石勒功，纪汉威德，令班固作铭。
多年之后，北单于因为汉王朝遣还他的弟弟，派人见窦宪，请求向汉称臣，并想入京朝见。但此时南匈奴单于上奏朝廷，欲与汉朝共同消灭北匈奴，而后南北单于一并归附汉朝，汉朝欣然同意。起先派班固出兵，结局为北单于重伤并逃走。窦宪听闻此事，认为应当趁机消灭北匈奴势力，于是二次出兵。最终在金微山大败北匈奴军队，北单于逃跑，北匈奴从此亡国。
窦宪平定匈奴后，自然威名大震，但由于其改不过来的恃宠而骄的性子，跋扈恣肆，且任由属下为非作歹。他的党羽邓叠、邓磊、郭举、郭璜甚至有谋反之心，最终被汉和帝知晓并处决。汉和帝考虑到窦宪拥兵驻扎在外，害怕其起义，而未一并发落。最终待其班师回京后，下令诛杀。
