但是长时间的受制于人，大权旁落，任何一个皇帝包括司马睿怎么样也不会甘心的，于是，他后期重用刘隗等人来打压王氏。公元322年，王敦起兵造反，这个王导也是知道的，只是为了王氏利益没有阻止。王敦一路杀到建康城，司马睿毫无抵抗的能力，只能哀求王敦，对他说，如果他相当皇帝的话，就直接说好了，皇帝给你当，我回去当琅琊王去，可是为什么要让百姓受战争之苦呢？
王敦并没有理会司马睿的哭求，但是那种形势下真的弑君的话势必对他自己也有不好的影响，所以王敦没有杀司马睿，从此朝中小事大事都由王敦做主。
自己这个皇帝只是个傀儡，司马睿越想越觉得憋屈，于是日子一长就积郁成疾，重病在身。公元323年，司马睿病逝。一年后，王敦也因病去世。
关于司马睿，还有一件跟他身世有关的奇闻。据说他其实不是司马家族的血脉，他的母亲在司马觐封琅琊王后，与一个叫牛金的小厮私通，从而生下司马睿，后世有人戏称司马睿作牛睿。这个事情在很多史书上都有描述，是真是假就不知道了。
