1987年，斯坦福大学一次晚宴改变了赖斯的生活轨迹。当时，她在简短致辞中指出了大名鼎鼎的斯考克罗夫特讲话中的不妥之处，让台下的斯考克罗夫特感到后生可畏、相见恨晚。1988年大选后，斯考克罗夫特成为老布什总统的国家安全事务助理，他立即把赖斯揽到门下，成为老布什处理苏联事务的“专职教授”。几年下来，赖斯成为老布什总统和夫人芭芭拉的私人朋友，老布什卸任总统后，赖斯回到斯坦福大学教书。
1995年，小布什当选为得克萨斯州州长，老布什立即安排小布什同赖斯首次会面，两人很快成为朋友。小布什当选美国总统后，邀请赖斯“出山”，赖斯没有丝毫犹豫，迅速辞去了斯坦福教职，出任美国国家安全顾问，开始担当小布什的“政治夫人”。从此，从白宫到国外出访，从得州牧场到总统度假胜地戴维营，人们总能在小布什身边看见赖斯的身影。很多人认为，赖斯的影响力甚至超过国务卿鲍威尔，美国当时很多对外政策出自她的“锦囊”。
2003年，小布什不顾国际社会反对，执意要发动伊拉克战争，导致美国与欧俄之间出现龃龉。小布什对此一筹莫展，赖斯于是给他支了三招：教训法国，忽略德国，宽恕俄罗斯。后来，布什采纳这一“妙计”，果然分化了法德俄之间的一致立场。2004年，福布斯评选“世界上最有权势的女人”，赖斯毫无悬念地摘取了桂冠。一年后，赖斯正式出任国务卿，成为美国历史上第二位女国务卿，美国国务院第66任国务卿。
2008年，赖斯随着小布什一起卸任，她又回到斯坦福大学继续执教。在公众印象里，赖斯衣着得体、韵味十足，但很好奇却一直未婚。赖斯也曾公开表示非常喜欢孩子，也很想组织一个家庭，但她却至今一直单身。在她多年从政生涯中，赖斯的朋友知己都是美国政界的巨头，不少人认为，过于成功的事业成为赖斯组建家庭的最大阻力，但她却表示：“我曾经与嫁人只差一步，要结婚，必须要找到能共度生活的人才行。”
