吴三桂坐镇云南期间，逐渐露出反复无常的军阀本色，他把云南贵州两省视为自己的独立王国和势力范围，辖区内军政大权、赋税征收、官吏任免都由他一言以决，二十万兵马成为其私人武装，形成拥兵自重。尾大不掉之势，清朝对他也无可奈何。
吴三桂坐镇云贵期间，发现在贵州北部存在着一个实力强大的水西土司。水西土司是由当地的彝人等多个部族形成的地方割据势力，盘踞此地已经超过一千多年，号称"地方四千里，胜兵四十八万"。当时水西土司的首领名叫安坤。他眼看吴三桂在云贵两省扎下根来，心中也极为不满，双方势如水火，终于在康熙三年（1664年）爆发一场大战。
吴三桂指挥大军，协同四川总兵刘之复、贵州提督李本深一路向北攻入水西土司，战况极为激烈。吴三桂的将士都是身经百战之师，战斗力强悍。但水西土司的兵也不是吃素的，他们凭借险要地形层层设防，顽强阻击，双方都付出重大伤亡。
