汉武帝于公元前140年12月登基，斯时国内矛盾逐渐平息，国家财力得到空前发展，有着雄才大略的汉武帝再也不肯对匈奴采取忍让的态度。建元六年（即公元前135年），相当于摄政王角色的窦太后去世，二十岁的汉武帝开始柄政，在作了一年多的准备后，他于公元前133年开始了对匈奴的战争。
从此在他柄政期间，对匈奴大的战争进行了二十余次。卫青、霍去病、李广、赵破奴，赵充国，等等，都是抗击匈奴的名将。大约在元狩二年（公元前121年），在骠骑将军霍去病的进击中，匈奴浑邪王杀了休屠王，带领四万部众投降汉朝。
汉武帝于公元前121年设立酒泉郡，武威郡，公元前111年设立张掖郡，公元前88年设立敦煌郡。这就是有名的河西四郡，加上敦煌以西的阳关和玉门关，史称"列四郡，据两关"。
