1365年，徐达麾师攻取淮东，并于两年后攻克平江，灭张士诚。1368年，徐达统兵北伐，会同常遇春，率二十五万大军北上攻元朝，"驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民"这句有名的口号就是徐达北伐提出的。同年八月二日，徐达克元都大都，灭元朝。
元朝灭亡后，蒙古残军仍然在全国各地负隅顽抗，其中元朝大将王保保拥兵十万，坐守山西太原，成为刚刚建国的明朝的最大劲敌。不久，为解决这一心腹大患，朱元璋就命徐达率兵征讨，徐达不出数月，就将其平定，王保保被赶回上都。之后数年，徐达四处南征北战，替朱元璋扫平中原境内的元朝余孽。
1370年，徐达以功封魏国公，授开国辅运推诚宣力武臣特进光禄大夫、右柱国、太傅、中书右丞相、参军国事、岁禄五千石、赐世袭文券。
此后直至病逝，徐达多数时间都在北平镇守，或是防御蒙古的袭扰，或是率兵攻入北元境内。1384年，徐达后背长疽，起初还没什么大碍，可随着时间的逝去，加之徐达太过操劳，次年徐达的病情加重，不久即病逝。
