正在这生死存亡的紧急关头，弘光朝内部却爆发了一场严重的内乱。弘光元年三月，宁南侯左良玉在武昌以"清君侧"为名，率领大军顺江而下，浩浩荡荡向南京进犯而来。
左良玉为什么不早不晚，偏偏在这个时候发动兵变呢？这还得从左良玉本人说起。他从小入伍当兵，早年受东林党人的提拔，由普通士兵晋升为将军，后因镇压农民起义有功，被封为宁国侯，镇守武昌，是一个握有重兵的实力派人物。这无疑对马士英构成威胁，为其所不容。而且，许多反对马士英的东林党人多荫庇于左良玉军中，更为马士英所忌恨。但他不敢与左良玉公开翻脸，暗里却经常 克扣左军粮饷军需，并筑板矶城暗防之。左良玉对此很是不满，遂萌生反叛之心。恰在这时，朝内又发生了伪太子案。于是左良玉假为兵端，起兵发难，矛头直指马士英。
事也凑巧，正当马士英忙于应付左良玉的时候，左良玉突然呕血而死。左军遂停顿不前，"清君侧"也就不了了之。史可法迅速率军赶往扬州布防，但为时已晚。清军把扬州围得水泄不通。史可法率全城军民誓死抗战。由于实力过于悬殊，不久扬州被攻陷，史可法以身殉国。
扬州一破，南京危在旦夕。五月十九日，清军攻入南京。仅存一年零四天的弘光王朝在中国历史上被永远地抹掉了。
