扫平关东地区以后，刘秀下一个对手是盘踞陇西地区的隗嚣。公元30年，刘秀派大将耿弇等人从陇西攻蜀，隗嚣派兵阻止，双方爆发持续数年的大战。公元33年，隗嚣病死后其子隗纯继位，不久投降，至此陇西被东汉平定。
公孙述盘踞蜀地，知道唇亡齿寒的道理，曾在东汉平陇西时数次出兵支援隗嚣。公元35年，刘秀派大将吴汉、岑彭、来歙、盖延等人兵分两路，水陆并进攻蜀。双方激战一年多，最终蜀军大败，公孙述负伤而死，蜀地平定。至此，东汉完成统一，成为继西汉后又一个大一统的中原王朝。
统一天下后，光武帝刘秀采取一系列措施来恢复社会生产，如轻税薄赋、遣散地方军队、整顿吏治等，使得遭战乱破坏的社会生产、生活迅速恢复，并稳定发展，史称"光武中兴"。
