朱棣为了能顺利地渡江，便派使者求见梅殷，以"进香"为借口，希望妹夫能给他"让路"，结果遭到后者的拒绝。梅殷虽然没有给朱棣"让路"，但令人倍感蹊跷的是，他坐拥40万大军却既不驰援京师，又不主动进攻朱棣，最终竟坐视朱棣从扬州偷渡过江，实在是令人费解。
同年六月，朱棣在谷王朱橞、大将军李景隆的内应下，攻占京师应天府，随即篡位称帝，是为明成祖。朱棣篡位后，逼迫宁国公主给丈夫写了一封血书，要求他卸甲投降。梅殷读到血书后痛哭流涕，在为建文帝发丧后（此时建文帝被传言已遇难），便将军队交给朱棣派来的将领，然后单骑入城向新皇帝"谢罪"。
等到达南京后，朱棣亲自去迎接梅殷，并拉着他的手嘘寒问暖，然而梅殷对此却并不感冒，反而淡淡的说道："劳而无功，只能惭愧罢了！"朱棣听后，心中大为不快。此后，明成祖又多次派人去监视梅殷，发现他经常有不平的言语和神态（"久之，殷不能平，时见词色。"见《明史纪事本末》），心中极为不安，进而产生要杀死他的念头。
永乐三年（1405年）十月，梅殷在上朝途中经过笪桥时，被前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦挤入水中溺死，但两人在上奏时，却宣称梅殷是自己投水而死。其实明眼人一看就知道，谭深、赵曦之所以敢害死驸马，背后主使只能是皇帝。所以等到梅殷遇害后，朱棣本打算按意外身亡来处理，并没有处罚谭、赵的意思。
