此后20年间，梅殷被朱元璋委以多项要职，一度还作为皇帝的代表，到中都凤阳检阅留守司的军队，实在是莫大的荣耀。朱元璋临终前，因为担心自己死后诸王会作乱，还暗地里嘱咐梅殷，要他竭尽全力地辅佐皇孙朱允炆，消除一切危及江山社稷的隐患（"帝春秋高，诸王强盛。殷尝受密命辅皇太孙。"引文同上。）
朱元璋的担忧没有错，就在他死后没多久，四子朱棣便打着"清君侧"的旗号反叛，意在夺取侄儿朱允炆的皇位，史称"靖难之役"（1399-1402年）。战事初期，建文帝占尽优势，数次有将叔父消灭的机会，然而朱棣就像一只"打不死的小强"，总能在关键时刻摆脱危机。等到朱棣吞并宁王朱权的精悍部队后，便开始在战场上扭转劣势，一路上连战连捷，数度击败朝廷军队，令建文帝忧心不已。
建文三年（1401年）十二月，建文帝为防止朱棣偷渡长江，便命梅殷率军镇守淮安。梅殷以效忠建文帝为己任，将朱棣视为必须要除掉的"乱臣贼子"，所以等到他到任后，便加强防御工事，令朱棣闻讯后头疼不已。次年四月，朱棣在灵璧大破朝廷军主力，并俘获大将平安、马溥、徐真等37人，然后乘胜直逼淮安，准备渡江进攻京师。
