公元190年，也就是汉献帝初平元年，袁绍因为董卓擅自废立皇帝而与董卓交恶，并在渤海发布檄文征召天下诸侯共同讨伐董卓，曹操当时也于陈留（今河南省开封市陈留镇）起兵响应袁绍，当时鲍信也与弟弟鲍韬率军响应曹操，此时鲍信和曹操已成为知己好友。檄文发出后，各路诸侯纷纷起兵讨伐董卓，并共推袁绍为讨董盟主，统一协调各路大军讨伐董卓。在讨伐董卓的联军中，曹操被任命为奋武将军，随后通过曹操等人的举荐，鲍信被任命为破虏将军，鲍韬被任命为裨将军。
当时袁绍作为讨董大军的盟主，威望如日中天，天下各路英雄都非常仰慕他，希望能为他所用，但是唯独鲍信不看好他。鲍信曾私下对曹操说，袁绍并无大德，日后统领天下英雄维持世间秩序的唯有曹操。当年，董卓因与讨董大军作战失利，于是命人焚烧洛阳并将汉献帝和群臣强行迁往长安，袁绍等人得此消息后不敢贸然出兵追击董卓。曹操苦劝无果，于是和鲍信、鲍韬、卫兹（陈留太守张邈部将）等人率军追击董卓大军，结果遭到董卓麾下大将徐荣率军抵挡，双方大打出手，最后曹操失败，曹操和鲍信身负重伤，鲍信之弟鲍韬以及卫兹等人则奋战至死。此后，袁绍举荐曹操成为东郡太守，于是曹操又举荐鲍信在其故乡山东做了济北相（兖州的地方佐政官员）。
汉献帝初平三年（公元192年），青州黄巾军攻打兖州，兖州刺史刘岱不听鲍信的劝说，盲目出击，最后战死。得知兖州刺史刘岱战死的消息后，曹操麾下谋士陈宫向曹操献策，表示自己前往劝说兖州刺史麾下的其他官员拥立曹操为兖州牧，曹操于是同意了陈宫的策略。在陈宫来到兖州说明来意后，鲍信便与兖州治中万潜等人主动前往东郡迎接曹操前往兖州担任兖州牧，随后曹操势力控制了兖州。
