由于糜芳的钞能力非常强大，在百姓中影响巨大，同时自己的个人能力也挺不错，所以在陶谦手下混得相当好，成为了徐州的实权人物。在陶谦去世后，糜芳也就成为了徐州实际上的领袖人物，如果他不遵从陶谦的遗令，那刘备也是没有什么话可说的。
然而糜芳不仅遵从了陶谦的遗令，而且做得极为出色，他亲自去请刘备前来担任徐州牧，并在刘备表示疑虑时晓之以理动之以情地劝说，在刘备担任徐州牧以后，又利用自己豪门与别驾的身份，让"空降兵"刘备成功地坐稳了徐州老大之位，还将自己年轻漂亮的妹妹嫁给了中年刘备，可谓是尽心尽力地追随。
后来刘备守城不利，失去了徐州，糜芳也随着失败落魄的刘备到处跑，经历了饥肠辘辘没饭吃的艰难时刻，依然追随在他身边。后来刘备多番辗转，经历了吕布、曹操、刘表等人，糜芳始终跟随在侧，在曹操麾下时，曹操专门给了糜芳一个彭城相的官职。
