在一举扫平了外戚窦氏的势力后，和帝开始亲理政事，每日临朝听政，深夜批阅奏章，从不荒怠政事，故有"劳谦有终"之称。和帝当政时期，曾多次下诏赈济灾民、减免赋税、安置流民、勿违农时，并多次下诏纳贤，在法制上也主张宽刑，在西域复置西域都护，平定西域诸国，降服南匈奴。
汉和帝十分体恤百姓疾苦，多次下诏理冤狱、恤鳏寡、矜孤弱、薄赋敛，告诫上下官吏反省造成天灾人祸的自身原因。元兴元年（105年），垦田面积达732万多顷，为东汉之最，户籍人口达5325万多人。和帝亲政期间东汉国力达到鼎盛，时人称为"永元之隆"。
元兴元年（105年）十二月二十二日，汉和帝病死于京都洛阳的章德前殿，时年二十七岁。刘肇驾崩后，他出生仅一百余日的儿子刘隆继位，次年改元延平，是为汉殇帝。延平元年（106年）三月初五日，葬和帝于慎陵（位于今河南孟津），上庙号为穆宗，谥号孝和皇帝。
