这样的幸福恩爱直到马皇后因病逝世。1382年，马皇后毫无预兆的病倒了，并且十分严重。所有人都心知肚明，马皇后大限将至，但是朱元璋无法接受这个事实，他每天都会派很多的御医来到寝宫为马皇后诊治。
但是马皇后却做了一个惊呆众人的决定：她赶走了所有为她医治的医生，拒绝看病。就这样马皇后一直耗尽自己的生命，直到最后。
在马皇后离世后，有人将此事告知朱元璋，并且对他说："皇后之所以如此，就是因为她知道自己时日无多，所以不想让御医为自己费心，怕你因为接受不了自己离世的事实，从而迁怒御医。"朱元璋听到了这一番话，感念马皇后对于自己的良苦用心，顿时痛哭流涕。
马皇后离世后，朱元璋再也没有封过皇后，因为无人能超越马皇后在他心中的地位。
