实际上在回师的路上李世民就病了，从此之后，李世民再也没有真正好起来，太子李治开始长时间的监国。至于病因则是多方面的，但最大的因素就是劳累过度。他20岁随李渊晋阳起兵，之后的数年之间一直征战沙场，天下平定之后就是和太子李建成争权并发动玄武门之变，再之后就是勤勉政事，一直到贞观十七年李祐、李承乾、李元昌、李泰等等谋反的谋反，谋嫡的谋嫡，给李世民带来了沉重的打击。再加上李唐皇室遗传的风疾，终于在持续近一年的高句丽战场上爆发了出来。
李世民感受到了死亡的威胁，他开始享乐，比如大兴土木，将终南山上的太和宫重修扩建为翠微宫，将仁智宫重修扩建为玉华宫，做为李世民的避暑行宫（李世民一直很怕热）。两处宫殿都是富丽堂皇，耗费的人力物力财力更是不可胜计。
李世民的另一个显著的变化就是开始寻找长生不老药，而年轻时候的他曾耻笑过秦始皇求长生不老。这很可能就是病魔和死亡带来的恐惧，让李世民想抓住一切可能让他继续活下去的可能，为此他宁愿相信曾经不肯相信的东西。但他不知道的是，服食长生不老药反而加速了他的死亡。
贞观二十三年的五月，李世民在翠微宫含风殿去世，时年52岁。
